약물 대사의 두 가지 반응

약물 대사의 Phase I 반응

약물 대사에서 대표적인 산화반응은 알킬기의 수산화 반응, 방향환의 수산화 반응, O-dealkylation, N-dealkylation, N-hydroxylation, epoxide반응, 알코올 및 알데하이드 산화반응이 있습니다. 약물 대사의 환원반응은 일반적으로 마이크로솜에서 일어나는데 cofactor로서는 NADPH를 필요로 하며 보통 산소에 의해 저해됩니다. 환원에 관여하는 효소는 주로 CYP계를 들 수 있으나 그 이외의 효소도 관여하고 있습니다. 어떤 환원 반응의 경우에는 장내 세균의 효소에 의해 매개되기도 하기 때문에 종차의 원인이 되기도 하는데 환원 반응에 의한 chloramphenicol의 대사 양식이 흰쥐, guinea pig와 사람에서 각각 다른 것이 그 예라고 할 수 있습니다. 또한 어떤 환원 반응은 효소에 의해 매개되기보다는 화학적으로 진행되는 경우도 있습니다. 환원 반응에 따른 약물 대사 양식으로는 azo기, nitro기, aldehyde기 및 ketone기의 환원과 탈 halogen 반응이 있습니다. 국소 마취제인 procaine은 항부정맥의 약리 활성을 가지나 가수분해가 빠르기 때문에 임상적으로는 부정맥 치료제로 사용할 수 없습니다. 또한 nitroglycerin은 신속한 denitration 대사로 인해 혈중 반감기가 20분 정도인 약물입니다. 이러한 약물들은 혈장 중에 존재하는 ubiquitous esterase에 의해 ester부분이 가수분해가 되기 때문입니다. 가수분해에 의한 약물 대사 양식으로는 ester, amide, hydrazide의 가수분해를 들 수 있습니다.

약물 대사의 Phase II 반응

Phase II 생체내 변환 과정의 특징은 모약물 혹은 Phase I 과정에 의한 1차 대사물이 생체내 성분과 결합하여 반응물 극성을 높이고 배설을 촉진하는 반응입니다. Glucuronidation은 주로 hydroxyl기, amine기, carboxylic acid기 및 sulfhydryl기에 glucuronic acid가 도입되는 반응입니다. 이 반응에는 활성 공여체인 UDP-glucuronate(UDPGA)가 관여하고 있습니다. 담즙 중으로 배설된 O-glucuronide는 소장에서 b-glucuronidase에 의해 가수분해가 되어 포합반응 이전의 원래 형태로 다시 변환된 다음 재흡수되는 경우도 상정할 수 있습니다. 이 반응에 관여하고 있는 UDP-glucuronyltransferase는 간장에 가장 많이 존재하며, 신장, 소장, 폐 등에도 존재하고 있으며 주로 소포체의 막에 국재합니다. 황산포합반응은 hydroxyl기가 amine기를 가진 catecholamine neurotransmitter, 스테로이드 호르몬, 담즙산류, phenolic drug에서 자주 관찰되는 대사 경로입니다. 이 반응은 sulfotransferase에 의해 매개되며 활성 공여체는 PAPS입니다. 이 활성 공여체는 세포질 중에서 ATP와 황산기가 ATP-sulfurylase 및 ASP-phosphokinase가 관여하여 합성되어 공여체로 공급됩니다. 많은 경우 glucuronide 포합반응으로 대사 되는 기질은 황산포합반응이 진행될 수 있기 때문에 1개의 기질에 대해 두 가지 모두가 대사 되는 경우도 있습니다. 일반적인 기질의 경우 sulfotransferase에 대한 친화성이 UDP-glucuronyltransferase에 대한 친화성보다 좋으므로 낮은 용량에서는 황산포합이 우선적으로 일어날 가능성이 있으나 투여량이 증가하면 sulfation반응이 포화되고 glucuronide가 생성되는 비율이 높아질 수 있습니다. 또한 기질이 고농도로 존재하는 경우 sulfotransferase에 의한 포화 이외에도 활성 공여체인 PAPS가 고갈되는 cofactor depletion현상이 관찰되며 그 예로는 아세트아미노펜의 황산포합반응의 cofactor depletion에 따른 비선형 체내동태를 들 수 있습니다. 이 경우 황산포합의 속도 감소로 인해 독성 대사체인 N-acetyl-p-benzoquinoneimine의 생성이 상대적으로 많아지게 되고 아세트아미노펜의 간독성이 유발되는 것으로 생각됩니다. Carboxylic acid를 갖는 약물은 극성이 클 것으로 예상되므로 그대로 요로 배설될 수도 있으나 그중 일부는 포합반응으로 대사 되었다가 배설되는 경우도 있습니다. 이 유기산이 포합반응되어 배설되는 경로 중 하나로 아미노산 포합반응을 들 수 있습니다.